超越 PD1/PDL1 mAb，IO试验出现风向转变！

转自：药渡

十多年来，全球免疫肿瘤学 (IO) 临床试验的格局一直以检测 PD1 和 PDL1 抑制剂的研究为主，无论是单药治疗还是联合治疗。然而，2022年这一趋势开始发生变化。

IO临床试验方向开始转变

CRI 的数据库包含17,558项全球 IO 临床试验（检测至少一种免疫治疗药物），这些临床试验于1986年至2025年期间的任何时间开始或计划开始。为了更准确地了解 IO 试验格局的当前趋势，本分析的重点放在2018年至2022年开始日期的试验（9,007项试验）上，并计算了年度变化。

与前几年相比，2022年新的 II 期 IO 试验数量减少。I期和 III 期IO临床试验在2022年都继续增加（分别增加8.8%和6.6%），我们观察到 II 期试验数量减少（2022年1188，2021年1269，减少6.4%）。这一趋势可能表明，赞助商在将资产从I期推进到II 期时更加谨慎，而不是普遍减速。

图1|在2022年，随着 T 细胞靶向免疫调节剂的使用，II期试验的数量减少

为了进一步了解这种下降，对临床试验的各个方面进行研究，如适应症、方式和靶点。分析显示，2022年开始头颈癌 (-31.0%)、呼吸道和/或胸部恶性肿瘤 (-24.7%)、皮肤癌 (-9.8%) 和消化和/或胃肠道癌 (-8.3%) 的试验数量减少。2022年是连续第二次登记皮肤癌新试验减少，2021年相对于2020年已经显示减少7.9%。相对于2021年，2022年其他恶性肿瘤的 IO 临床试验持续增加，如混合型实体瘤 (20.2%)、血液系统癌症 (4.7%)、妇科肿瘤 (3.7%) 和泌尿生殖系统癌症 (1.7%)。值得注意的是，探索混合型实体瘤的试验在2022年急剧增加，部分原因可能是 I 期试验观察到的增加和 II 期试验减少，因为早期试验通常涉及一系列不能适应更多器官或系统特异性类别的肿瘤类型。

图2|不同适应症的 IO 试验

2022年，使用抗 PD1/PDL1 单克隆抗体的 IO 试验数量减少。为了了解不同 IO 治疗方式的使用在过去5年中是如何变化的，我们调查了纳入每种 IO 药物方式的临床试验数量，并按临床试验开始日期排序。结果显示，2022年使用 T 细胞靶向免疫调节剂 (TIM) 的试验数量减少了6.0%，这是自2018年以来首次观察到连续逐年增加后的下降。相比之下，我们观察到自2018年以来细胞治疗的稳步同比增长，以及自2020年以来非TIM（‘其他免疫调节剂’，OIMs）和癌症疫苗的使用增加。

图3|肿瘤临床试验中的 IO 药物模式

对每种治疗模式中的亚类进行的进一步分析表明，在 TIM 模式中，T细胞靶向单克隆抗体 (TIM mAb) 是2022年唯一登记肿瘤临床试验中使用率降低的类别，与2021年相比降低了9.5%。

TIM mAb 主要以抗 PD1/PDL1 mAb 为主。2020年、2021年和2022年的并排比较证实，与2021年相比，2022年使用 PD1/PDL1 靶向 mAb 的试验数量下降了10.3%。同样，我们注意到使用抗 TIGIT mAb 的试验数量减少了5.6%。相比之下，使用靶向 CTLA4 和 LAG3 的 mAb 的试验分别增加了17.9%和36.8%。当仅分析 II 期试验时，我们观察到 II 期试验的减少与 PD1/PDL1 mAb 使用之间的相关性，在包含该药物类型的 II 期试验中下降8.9%。

图4|肿瘤临床试验中的 T 细胞免疫调节剂 (TIM)

超越 PD1/PDL1 mAb

在 TIM 内，自2018年以来，双特异性/多特异性抗体的使用量每年都在增长，2022年增长了9%。血液学癌症靶点，如 CD20 和CD19，仍然是 T 细胞衔接者中最受欢迎的靶点。CD20最终在2022年开始的试验中超过了CD19作为最频繁的 T 细胞衔接器靶点。

在细胞疗法内，嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞的试验占主导地位，代表了2018年至2022年间 IO 试验中使用的细胞疗法资产的一半以上。在2021-2022年间，CAR-T细胞使用量增长了5.6%。然而，我们看到同时使用其他细胞疗法的增加，如其他 T 细胞 (24.2%)、NK细胞 (7.7%) 和细菌等 (28.6%)。我们观察到现在在实体瘤中的临床试验几乎与在血液恶性肿瘤中的试验一样多，前者占所有正在测试细胞疗法的 2022 IO 新试验的47.07%，比2021年增加了14.2%

图5|肿瘤临床试验中的其他 T 细胞免疫调节剂靶点

图6|肿瘤学临床试验中的细胞治疗方式

2021年和2022年 IO 临床试验中 OIMs 的使用也有所增加。值得注意的是，尽管在过去一年中 mAb 在这种模式中的使用减少（从2021年到2022年减少了10.4%），但其他 OIM 模式的使用增加，包括重组和/或融合蛋白，其去年使用增长了8%，以及小分子，核苷酸和双特异性/多特异性抗体与 T 细胞以外的免疫细胞结合等。

过去几年 IO 模式间靶标的多样性扩大，2020年开始的试验中有146个不同的靶标，2021年有160个，2022年有195个。

图7|肿瘤临床试验中 IO 药物的靶点

结论和未来方向

目前对全球 IO 临床试验的分析表明，与往年相比，该领域在2022年出现了转变。经过十多年的上升轨迹，我们注意到新临床试验的减少，这一转变主要是由于使用抗 PD1/PDL1 mAb 的 II 期研究的减少。该迹象也表明申办者在优先考虑临床管线中进一步开发的资产和 IO 组合时更具选择性。这种情况也可能在一定程度上是由于许多抗 PD1/PDL1 mAb 在未来几年达到专利到期。

伴随着这些下降趋势，I期试验的数量增加，以及较新的治疗方式（如不同类型的工程细胞疗法和双特异性抗体）的使用增加，IO靶向的蛋白数量持续增长。IO越来越多地探索 PD1/PDL1 mAb 以外的免疫刺激和重编程的新型药物方式和作用机制，这是 IO 新药在 I 期后临床开发推进的主要组合伙伴。在未来几年，有必要继续进行纵向分析，以监测和了解这些趋势的演变。

参考文献：https://www.nature.com/articles/d41573-023-00066-0